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Science:Wnt信号参与端粒酶表达的调控

2017-2-13 12:28| 发布者: 编辑| 查看: 153| 评论: 0

摘要: 对于所有多次分裂的细胞来说,维持染色体两端端粒(telomere)的长度是至关重要的。一种称作端粒酶(telomerase)的酶可使两端得以延长,以抵消...

对于所有多次分裂的细胞来说,维持染色体两端端粒(telomere)的长度是至关重要的。一种称作端粒酶(telomerase)的酶可使两端得以延长,以抵消每次染色体拷贝所发生染色体缩短。端粒酶是细胞生存的必要条件,端粒酶功能丧失可导致干细胞自我更新障碍,从而引起诸如先天性角化不良、再生障碍性贫血和肺纤维化等早衰疾病。与之相反,在许多的癌症中端粒酶活性则显著增高,有可能是癌细胞维持其端粒长度所需。

在新一期(6月22日)的《科学》(science)杂志上,来自德国马普免疫表观遗产学研究所的Hoffmeyer等人证实一种已知在发育、干细胞更新和癌症中发挥重要作用的细胞信号通路——经典Wnt信号参与调控了端粒酶的表达。

在动物细胞中经典Wnt信号通路的激活发生在分泌型蛋白Wnt结合在细胞膜上的frizzled受体上时。Frizzled通过糖原合成酶激酶3β(GSK3β)发送信号,使得包含腺瘤性结肠息肉病(APC)蛋白和Axin蛋白的破坏复合体(destruction complex)失活。这稳定了β-catenin蛋白,使其能够易位到细胞核中,与特异性DNA结合蛋白一同激活一组确定的基因转录。过去有研究表明Wnt信号激活了端粒酶,Wnt信号重要调控因子APC和GSK3的突变也会提高端粒酶的活性。在这篇新文章中,Hoffmeyer等进一步分析该信号是通过哪种Wnt信号来激活端粒酶的。

端粒酶是一种特殊的逆转录酶;端粒酶催化亚单位(TERT)利用RNA元件(TR)作为模板在染色体末端合成端粒重复序列。作者们发现在β-catenin 缺陷小鼠胚胎干细胞和成人干细胞中TERT转录显著下降。通过表达组成性稳定形式的β-catenin,Hoffmeyer等证实体外β-catenin的表达显著提高了TERT的转录。这一效应是直接的,通过报告子分析和染色质免疫沉淀法证实β-catenin结合到了TERT启动子上。这不同于β-catenin间接激活TERT转录,是通过β-catenin调控转录因子c-Myc转录,然后c-Myc再直接控制TERT的转录。此外, 作者们证实Klf4而非通常猜测的β-catenin DNA结合伴侣蛋白TCF1-4,与β-catenin协同诱导了TERT表达。这将一个新的旋动开关置入到了Wnt信号通路调控中。Klf4,与β-catenin相似,是干细胞命运的一个重要的调控因子;它也是诱导iPS细胞多能状态的四个重要因子之一。

由于端粒酶表达的重要性,调控TERT的信号通路被广泛地开展研究。值得注意的是,许多不同的转录因子包括c-Myc、Sp1、活化T 细胞核因子(nuclear factor of activated T Cells, NFAT)、活化蛋白2B、细胞核因子κB (NF-κB)、Myb、活化转录因子、核因子1(NF1)和雌激素受体(ER)都可结合到330bp的小TERT启动子上调控转录。此外,许多的负调控因子也结合到了TERT启动子上,其中包括CTCF、延伸因子EF- 2、 p53、Ets、Mad1、Men1和 Wt1。再将β-catenin 和Klf4添加到结合TERT启动子的大量调控因子中,就如同在一场晚宴的拥挤的餐桌中又加入了一位以上的宾客。

为什么一个被认为在许多人类细胞中不表达的基因需要如此多的调控因子?表达的端粒酶量对于那些需要它的细胞一定是相当重要的,因为遗传学表明端粒酶RNA元件或是TERT量减少一半就可以导致人类破坏性的退行性疾病。如果不同的细胞类型利用了不同的转录因子来对特异的生长信号做出反应,精细地微调端粒酶表达以建立端粒长度平衡,那么也许餐桌并没有看起来的那样拥挤。

鉴于Wnt信号在干细胞自我更新中发挥了至关重要的作用,并且TERT也是干细胞长期生长的必要条件,认为Wnt调控了TERT是有道理的。TERT调控似乎需要不止一种而是两种重要转录因子以确保不至于太多,使得癌细胞生长;也不会太少而导致干细胞衰竭。Hoffmeyer等人的研究发现β-catenin 和 Klf4均为激活TERT表达的必要条件,这就将马(Wnt)放在了车(TERT)之前,从而提供了连接端粒酶水平与自我更新的一个基础。


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