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Cell Research:复旦大学合作聚焦胰腺癌

2017-2-6 12:07| 发布者: 编辑| 查看: 20| 评论: 0

Cell Research:复旦大学合作聚焦胰腺癌

来自复旦大学、中科院和德克萨斯大学的研究人员证实,在胰腺癌中的ERK激酶导致了肿瘤抑制因子FBW7磷酸化及失稳定。这一研究发现发表在3月10日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。

论文的通讯作者是复旦大学的虞先濬( Xianjun Yu)教授。虞教授主要从事胰腺癌的临床和基础工作,并取得了大量的成绩,在国际、国内专业杂志上发表论文50余篇,曾先后获得“明治生命科学奖杰出奖”、“上海医学科技奖”等奖励。

胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的一种胰腺癌形式,这一毁灭性的疾病5年总生存率不到5%,在所有癌症中具有最高的死亡率。胰腺癌的发病率大致与死亡率相等。由于缺乏实用性的早期诊断方法,只有15-20%的患者可接受手术切除治疗。并且,由于癌症早期局部或转移性复发,根治患者的5年生存率也只有18%。因此,迫切需要改善临床实践,这就要求更好地了解胰腺导管腺癌发生及复发的潜在机制。

泛素蛋白酶体系统(UPS)是一种重要的蛋白质翻译后修饰系统,参与了细胞周期调控、基因转录、细胞信号转导、细胞凋亡和分化及发育等多个生物学过程,UPS系统成员基因突变或表达异常可导致多种疾病的发生,肿瘤是其中常见的一种。蛋白质的泛素化修饰需要3类酶,及泛素激活酶(E1)、泛素转移酶(E2)和泛素连接酶(E3)依次催化完成,其中泛素连接酶的作用最为关键,它负责了蛋白质底物的特异性识别和泛素连接,其种类多样性是特定靶蛋白含量调节的有力保证。

Cullin-RING复合物构成了最大一类泛素连接酶,其中研究较为广泛的为SCF(Skp1-Cul1-F-box)复合物,该复合物由4个基本成员构成,即Cul1蛋白、RING蛋白、F-box蛋白和Skp蛋白。FBW7是一种重要的F-box蛋白,可识别多种原癌蛋白并促进其泛素化和后续的蛋白酶体降解,因此作为一种重要的肿瘤抑制蛋白发挥生物功能,在多种恶性肿瘤中可常常见到其基因突变或表达降低,包括胃癌、结肠癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌和肝内胆管癌等。FBW7低水平表达与不良预后显著关联。因此确定FBW7在胰腺癌中的抑癌功能受损机制具有重要的意义。

在这篇新文章中研究人员报告称,他们第一次在胰腺癌临床样本中观察到FBW7低水平表达与Ras-Raf-MEK-ERK信号通路激活显著关联。他们进一步证实ERK直接与FBW7互作,导致了FBW7 Thr205位点磷酸化,从而促进了FBW7泛素化及蛋白酶体降解,提高了多个FBW7底物如c-Myc的水平,由此促进了胰腺癌增殖。此外,在体内外过表达磷酸化缺陷的T205A FBW7突变体可显著降低胰腺癌细胞的致癌潜能。

这些结果阐明了致癌KRAS突变抑制肿瘤抑制因子FBW7的机制,由此揭示出KRAS突变在促进胰腺癌发展中发挥的一个重要功能。


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